北大等联合在《PNAS》宣布神经学研究进展文章
来源:陈树隆网 发表于2019-08-08 21:28:34 编辑:谭维维
摘要: 来自约翰霍普金斯医学院,霍德华休斯医学院遗传医学研讨院,神经科学系,南伊利诺斯大学医学院,纽卡斯尔大学(The University of New Castle),北京大学榜

 

北大等联合在《PNAS》宣布神经学研究进展文章

 

北大等联合在《PNAS》宣布神经学研究进展文章

来自约翰霍普金斯医学院,霍德华休斯医学院遗传医学研讨院,神经科学系,南伊利诺斯大学医学院,纽卡斯尔大学(The University of New Castle),北京大学榜首隶属医院等处的研讨人员经过遗传学和功用学研讨证明了带有可变动力学特征的骤变iGluR3与人类中度认知损害(moderate cognitive impairment)有关。这为了解代谢型谷氨酸受体AMPA受体的效果机理,以及深入研讨学习和回忆的细胞形式供给了重要材料。这一研讨成果发布在《美国国家科学院院刊》(PNAS)上。

文章的通讯作者是来自约翰霍普金斯医学院的王涛(Tao Wang,音译)副教授,榜首作者是同属约翰霍普金斯和北京大学隶属榜首医院的吴叶(Ye Wu,音译)博士。

在大脑中难以计数的突触中,现在以为兴奋性突触履行着学习和认知的主要功用。谷氨酸是大脑中含量最多,功用最强的兴奋性突触递质。谷氨酸在突触后膜上的受体被受体特异性的激动剂分为几类,NMDA受体,AMPA受体和代谢型谷氨酸受体是最主要的三类。其间α-氨基-3-羟基-4异恶唑-丙酸(α-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazolepropionic acid,AMPA)受体与突触可塑性密切相关,了解AMPA受体的整个生命进程有助于进一步知道突触可塑性,从而知道学习回忆的分子机制。

AMPA受体在粗面内质网组成,经高尔基体润饰后,更多地散布在树突柄等非突触部位,LTP和CaMKⅡ能够发动AMPA受体的突触刺进,之后经过其胞质内C端,由ABP,GRIP和NSF等蛋白介导,锚定于突触后细密斑。PICK1和PKC能够介导突触膜上AMPA受体的胞吞进程,脱离突触后,AMPA受体或被从头循环使用,或被溶酶体终究降解。

离子型AMPA受体iGluRs在两个学习和回忆的细胞形式:长时程增强(long-term potentiation)和长时程按捺(long-term depression)的诱导和保持进程中起着重要的效果。在这篇文章中,研讨人员使用一种称为X射线比较基因组杂交(X-array comparative genomic hybridization,CGH)的技能,在编码iGluR3的基因GRIA3上发现了一段基因组删去(0.4 Mb),并且经过对带有X-性染色体连锁智力发育缓慢(X-linked mental retardation,XLMR)的400个男性的测序发现了四个错义骤变(missense variants):G833R, M706T, R631S和R450Q。

进一步的研讨发现HEK293细胞中因为蛋白过错折叠,G833R会导致iGluR3削减78%,一起研讨人员也发现iGluR3-M706T (S2 domain)和iGluR3-R631S (near channel core)都不具有重要的通道功用,而R450Q (S1 domain)则与受体加快脱敏化(desensitization)有关。并且在HEK293细胞中在与iGluR2构成heteromeric receptors的时分,这四种骤变都会改动脱敏动力学。

这些研讨结果提醒了带有可变动力学特征的骤变iGluR3与人类中度认知损害(moderate cognitive impairment)有关的遗传学和功用学特征。

修改:知秋

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